作者:高占成 单位:北京大学人民医院 摘要 在我国，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种高罹患率和病死率的慢性疾病，肺功能检测不仅是诊断该病的客观标准，而且对评估疾病严重程度、急性加重风险、临床管理疗效、疾病进展速度和预后等方面具有重要的参考价值。其多种管理策略中，吸入治疗是缓解症状、降低急性加重风险、改善肺功能、提高生活质量和改善预后的重要措施，其中长效M-受体阻断剂(LAMA)、β2-受体激动剂(LABA)和吸入性糖皮质激素(ICS)的长效双联制剂LAMA/LABA及三联制剂LAMA/LABA/ICS对慢阻肺患者有明显疗效。 慢阻肺是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，我国慢阻肺的总体发病率为8.6%，其中20~39岁和40岁以上人群的发病率分别为2.1%和13.7%，是我国引起死亡的第3大原因[1]。随着慢阻肺病情的进展，肺功能逐渐下降，可引起一系列并发症。肺功能检测，特别是第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV 1)，是判断呼吸气流受限程度的客观指标和诊断慢阻肺的重要标准之一，在慢阻肺诊断与鉴别诊断、严重程度分级、疾病进展、预后评估等方面均具有重要价值，但仅有12.0%的慢阻肺患者在诊断前曾经进行肺功能检查[1]。也正因如此，本文主要针对肺功能改善对症状、急性加重、患者生存质量和生存期的影响及不同慢阻肺治疗药物在肺功能改善方面的作用进行探讨，重点聚焦目前双联制剂长效M-受体阻断剂[(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)/ β2-受体激动剂(long-acting beta2-agonist，LABA)，LAMA/LABA]、吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)/LABA及三联制剂LAMA/LABA/ICS在改善肺功能方面的作用。一、肺功能改善的意义 肺功能与慢阻肺患者的临床症状、急性加重风险、整体生活质量及病死率密切相关，早诊、早治可保护肺功能，延缓其衰退速度，患者可明显获益。 文献报道，FEV 1下降与咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困难等症状及其加重明显相关[2,3,4,5,6]。FEV 1占预计值%与慢阻肺评估测试(COPD Assessment Test，CAT)量表和改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(modified british medical research council，mMRC)评分呈负相关[4]。基于ECLIPSE研究人群的慢阻肺进展模型显示，FEV 1改善可降低中重度患者急性加重的发生率，FEV 1占预计值%每增加1%，中度急性加重风险降低1.1%，重度急性加重风险降低3%[3]，而且，FEV 1谷值较基线的改善程度越大，患者短暂呼吸困难指数(transition dyspnea index, TDI)和圣·乔治呼吸问卷(St. George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ)评分改善也越明显[7]。 肺功能对慢阻肺患者生存期预测也有一定价值。一项针对老龄人群的多中心研究结果显示，FEV 1占预计值%与慢阻肺患者5、10和15年的病死率呈负相关[8]。西班牙一项长达10~15年的随访结果显示，慢阻肺患者的FEV 1越低，生存期越短;患者FEV 1占预计值%≤35%的死亡风险是FEV 1占预计值%≥70%人群的6倍[9]。 慢阻肺早期的肺功能尚有一定的可逆性，故治疗越早，气道可恢复的程度越大，因此应提倡治疗前移[10]。在一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究中，我国学者给予841例肺功能Ⅰ和Ⅱ级轻中度慢阻肺患者噻托溴铵或安慰剂治疗并随访2年，发现噻托溴铵治疗组FEV 1显著高于安慰剂组(用药后FEV 1差异为71~133 ml)，FEV 1年下降速率由(51±6)ml/年减少至(29±5)ml/年，提示早期治疗可以延缓肺功能的下降速度[11]。 二、不同治疗药物改善慢阻肺患者肺功能的效果 慢阻肺药物治疗的目标是减轻症状、减少急性加重发生、降低疾病的严重程度、增加运动耐力、提高患者的整体健康状态[12]。吸入性支气管舒张剂是慢阻肺症状管理的核心药物。目前慢阻肺的治疗药物主要分为短效M-受体阻断剂(short-acting anti-muscarinic antagonist, SAMA)或β2-受体激动剂(short-acting beta2-agonist, SABA)、LAMA或LABA及他们之间的组合药物SAMA/SABA、LAMA/LABA、ICS/LABA或LAMA/LABA/ICS三联制剂等，不同药物改善肺功能的效果不同。 (一)单药治疗 因为SAMA和SABA疗效维持时间短(一般<12> 在一项纳入24项研究(21 311例患者)的荟萃分析中，研究者们比较了不同LAMA在改善肺功能方面的差异。结果显示所有LAMA的疗效均优于安慰剂，在用药12周时，对FEV 1谷值与基线值改善最大的是乌美溴铵[15]。在一项多中心、随机、双盲对照研究中，乌美溴铵与噻托溴铵比较可显著改善肺功能[治疗第85天患者FEV 1谷值较基线的变化分别为154和95 ml，差异为59 ml，95%CI为29~88，P<0.001][16]。这一结果在另一项更大型(74项研究，74> (二)LAMA/LABA和ICS/LABA等双联制剂
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